Werden hydrophobe Moleküle in Wasser eingebracht, so ordnen sich die Wassermoleküle um die Oberflächen herum. Die treibende Kraft ist die Maximierung der H-Brücken Wechselwirkungen (5-6 kcal/mol) der Wassermoleküle. Das Wasser nimmt eine quasi-kristalline Struktur um die hydrophobe Oberfläche herum an. Assoziieren zwei hydrophobe Moleküle miteinander, so wird ein Teil der Wassermoleküle freigesetzt. Dieser Schritt ist mit einem Gewinn an Entropie verbunden. Dieser Energiebeitrag ist z. B. bei der Bildung von Membranen, Mizellen und auch bei der Proteinfaltung beträchtlich. Für alle diese Prozesse misst man eine positive Entropieänderung und nur eine kleine bis gar keine Enthalpieänderungen. meistens ist die Enthalpie gering negativ, oder sogar leicht positiv.
Der hydrophobe Effekt wird auch deutlich, wenn man den Eintritt von Alkanen aus der Gasphase in ein unpolares Lösungsmittel oder in eine wässrige Phase untersucht. Hier kommt es zu einer Entropieerhöhung des Systems. Besonders in Wasser müssen sich die H2O-Moleküle um das hydrophobe Molekül herum stark ordnen.
Die stark negative Lösungsentropie ist der Hauptgrund für die positive freie Lösungsenthalpieänderung DG°s. Diese übertrifft die negative Lösungsenthalpie DH°s und macht den gesammten Prozess endotherm. Die sehr starke negative Entropieänderung in Wasser geht auf die notwendige Ordnung der Wassermoleküle zurück.
Zur kompletten energetischen Beschreibung der Wechselwirkung unpolarer Moleküle in Wasser müssen noch enthalpische Faktoren berücksichtigt werden:
A) Auch die Dispersionskräft zwischen dem Kohlenwasserstoff und den Wassermolekülen an der Oberfläche sind geringer als zwischen zwei assoziierten Kohlenwasserstoffen wegen der geringen Polarisierbarkeit der O-Atome
B) Die Wassermoleküle an der Oberfläche hydrophober Moleküle sind nicht durch 4 H-Brücken komplett abgesättigt. Werden die Wassermoleküle durch Assoziation zweier unpolarer Moleküle freigesetzt, so können sie alle 4 H-Brücken ausbilden. Dieser Enthalpiegewinn (Kohäsionsenergie) ist gerade bei Wasser sehr gross.
Der hydrophobe Charakter einer Gruppe lässt sich aus dem Verteilungskoeffizienten einer Verbindung zwischen Wasser und Octanol bestimmen. Hierbei stellt man fest, dass viele Substituenten einen konstanten additiven Beitrag zum hydrophoben Charakter einer Verbindung beitragen. Ist das Verhältnis der Löslichkeit einer Stammverbindung H-S in der organischen Phase zur Löslichkeit in der wässrigen Phase = Po und dasselbe Verhältnis der substituierten Verbindung R-S = P, so ist die Hydrophobizitätskonstante p für R definiert als: p = P/Po
Man kann so aus RT(lnP/Po) eine inkrementelle freie Enthalpie für den Transfer der Gruppe R aus n-Octanol in Wasser relativ zum H-Atom berechnen. Die folgende Tabelle liefert einige Daten:
Je grösser P umso besser ist also die Löslichkeit in der organischen Phase. Eine solche Verbindung löst sich schlecht in Wasser wird aber gut von komplementären hydrophoben Hohlräumen gebunden. Dieses ist für die Entwicklung von Wirkstoffen entscheidend. Hier werden die logP-Werte mit Hilfe von Computerprogrammen für neue Verbindungen berechnet. Aus den logP-Werten entnimmt man die Verteilung von Verbindungen in Membranen und auch die zu erwartenden Wechselwirkungsenergien in hydrophoben Protein-Taschen.
Die p-Werte sind additiv. Die p-Werte für eine Gruppe hängen nicht davon ab, wie der Rest des Molekül aussieht. Jede Methylengruppe hat z. B. ein Inkrement von 0.5. Das entspricht einer Enthalpieänderung von 0.68 kcal/mol (2.85 kJ/mol).
Man findet eine empirische Korrelation zwischen der Grösse einer hydrophoben Gruppe z.B. einer Aminosäureseitenketten-Oberfläche und der freien Enthalpie des Transfers aus Wasser in eine organische Phase. 1Å2 hydrophobe Oberfläche gibt eine hydrophobe Energie, die bei Transfer freigesetzt wird von 20-25 cal/mol. Die Grösse der Oberfläche wird gemessen, indem man eine Kugel mit dem Radius des Van-der-Waals Radius von Wasser über die Oberfläche rollt. Die Oberfläche wird am Zentrum des "Wasserballs" gemessen. Moderne Computerprogramme berechnen heute die Oberflächengrösse und die hydrophobe Energie.
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