2.1.2 Synthesen basierend auf Weg A

Ältere Methoden der Nukleosidsynthese beruhen auf der Umsetzung der Schwermetallsalze der Heteroyclen mit einem Chlor- oder Bromzucker. Diese als Fischer-Helferich oder Koenigs-Knorr Synthesen bekannte Methoden werden heute nur noch vereinzelt angewendet. Als Schwermetallsalze fungieren die weichen HgII+ oder AgI+ Salze. Für die Synthese müssen alle anderen potentiell nukleophilen Stellen, wie die exocyclischen NH2-Gruppen, geschützt werden. Nachteilig ist auch die oft schlechte Löslichkeit der Schwermetallsalze in organischen Lösungsmitteln. Die Halogenzucker müssen unter wasserfreien Bedingungen gehandhabt werden, da sie sehr hydrolyseanfällig sind.

Fischer-Helferich, Koenigs-Knorr

Die Methode liefert in der Regel die richtige regiochemische Verknüpfung d.h. N1 für die Pyrimidine und N9 für die Purine. Die Reaktion verläuft nach einem SN2-Mechanismus.

Statt der Schwermetallsalze lassen sich auch die alkylierten Basen verwenden. Deren N-Atome im Heterocyclus sind in der Regel dann bereits nukleophil genug, so dass die Basen mit den Halogenzuckern reagieren. Diese Methode heisst Hilbert-Johnson Nukleosidierung.

Hilbert-Johnson Nukleosidierung

Eine moderne Variante der Hilbert-Johnson Methode ist die Silyl-Hilbert-Johnson Methode, die auch Nukleosidierung nach Vorbrüggen genannt wird. Hierbei wird ein stabilerer Zuckervorläufer, z.B. mit einer schlechteren Abgangsgruppe wie dem Acetat am anomeren Zentrum eingesetzt. Vor der Kupplung wird der Zucker mit einer Lewissäure zur "Aktivierung" umgesetzt. In situ wird so ein äußerst elektrophiles Zentrum geschaffen.

Silyl-Hilbert-Johnson Methode

Es entsteht eine Oxycarbenium-Ion Zwischenstufe. Die Nukleosidierung erfolgt anschliessend mehr nach einem SN1-Mechanismus und liefert daher meist Gemische des a- und des b-Produktes. Befindet sich am C2' eine weitere Acetat oder Benzoat-Gruppe so kann das Oxycarbeniumion von dieser Gruppe unter Nachgruppenbeteiligung stabilisiert werden. Die heterocyclische Nucleobase kann entweder direkt nach Deprotonierung mit Base (regiochemisch oft uneinheitliche Produkte) oder nach Silylierung (Vorbrüggen) eingesetzt werden. Durch die Silylierung nimmt die Nukleophilie der N im Heterocyclus wie schon bei der Alkylierung zu. Das freie Elektronenpaar ist nicht mehr an der aromatischen Stabilisierung beteiligt.

Es ist allerdings schwer abzuschätzen wo die Reaktion am Heterocyclus erfolgt und oft werden keine regiochemisch einheitlichen Produkte erhalten. Der Angriff erfolgt immer vom elektronenreichsten d.h. basischsten N im Heterocyclus. Durch den SN1-Charakter der reaktion ist leider auch oft die Bildung eines a-/b-Anomerengemisches unausweichlich.
Zwei weitere Beispiele:

Silylierung

Mechanistisch erfolgt also zunächst die Bildung eines elektrophilen Oxycarbeniumions, das eventuell durch Nachbargruppenbeteiligung Stabilisiert wird. Dann bildet sich ein s-Komplex aus der silylierten Base und der Lewis-Säure. Dann erfolgt die Kupplungsreaktion. 

Kritisch ist die s-Komplexbildung. Bei schwachen Lewissäuren liegt nur wenig Komplex vor. Es reagiert dann das basischste N im Heterocyclus also z.B. das N1 bei Pyrimidinen. Starke Lewissäuren (SnCl4) führen zur totalen Komplexierung der basischten Zentren. Dann reagiert unter Umständen das weniger elektronenreiche Zentrum. Hier hilft das Arbeiten in nukleophilen Lösungsmitteln. Da Nukleosidierungen oft Gleichgewichtsreaktionen sind, kann durch Rühren bei leicht erhöhter Temperatur noch ein Umlagern des primär gebildeten kinetischen Produktes zum thermodynamisch günstigeren Produkt erfolgen.

Komplexierung

 

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